軟毛青霉素及相關(guān)青霉菌毒素

近期，日本著名藥企小林制藥被推上了風(fēng)口浪尖，部分消費(fèi)者在服用該公司含有紅曲成分的保健品后，出現(xiàn)腎臟等方面的健康問(wèn)題，導(dǎo)致小林制藥已撤回8種紅曲保健品作為功能性標(biāo)識(shí)食品的備案，其中3種商品已經(jīng)召回。

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一般情況下，紅曲類(lèi)保健食品會(huì)檢測(cè)是否含有已知的真菌毒素—桔青霉素。小林制藥表示，他們選擇的紅曲菌不攜帶能產(chǎn)生桔青霉素的基因，在原材料測(cè)試報(bào)告中也的確沒(méi)有檢測(cè)到桔青霉素。

3月29日，小林制藥公司向日本厚生勞動(dòng)省報(bào)告，其紅曲產(chǎn)品中導(dǎo)致問(wèn)題的成分可能為“軟毛青霉酸（Puberulic acid）”。軟毛青霉酸是在發(fā)酵過(guò)程中由青霉菌產(chǎn)生的天然毒素。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，從青霉菌發(fā)酵液中已分離出軟毛青霉酸（Puberulic acid）、密擠青霉酸（Stipitatic acid）及其三種類(lèi)似物Viticolins A–C等環(huán)庚三烯酚酮類(lèi)（Tropolone）毒素。

青霉菌毒素具有耐高溫和侵害實(shí)質(zhì)器官的特性，加熱烹調(diào)也很難使其毒性減弱。目前，有關(guān)軟毛青霉酸等青霉菌毒素導(dǎo)致的腎臟毒性報(bào)道較少，仍需進(jìn)行相關(guān)研究。由于紅曲菌在發(fā)酵過(guò)程中并不能產(chǎn)生軟毛青霉素，有專(zhuān)家推測(cè)小林制藥的紅曲產(chǎn)品可能因?yàn)樵鲜艿搅饲嗝咕奈廴径a(chǎn)生了軟毛青霉酸，但具體原因還需后續(xù)的調(diào)查確認(rèn)。相信該事件的發(fā)生將進(jìn)一步促進(jìn)紅曲類(lèi)食品檢測(cè)的加強(qiáng)，相關(guān)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)將在不遠(yuǎn)的將來(lái)應(yīng)運(yùn)而生。

紅曲及其用途

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紅曲也叫紅曲紅、紅曲霉、紅曲米，其作為一種天然發(fā)酵產(chǎn)物，成分復(fù)雜，包括多種具有生物活性的物質(zhì)。紅曲可應(yīng)用于制藥、釀酒、食品著色等方面，具有悠久的歷史和公認(rèn)的保健價(jià)值，特別是在降血脂、降膽固醇方面具有積極效果。

目前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的紅曲主要有三類(lèi)，分別是釀酒紅曲、色素紅曲和功能紅曲。

?釀酒紅曲的糖化力高、酯化力強(qiáng)、有獨(dú)特的曲香，廣泛用于各種黃酒、白酒、醋、醬的釀造；

?色素紅曲的色價(jià)很高，是純天然的食品著色劑，通常用于肉制品、腐乳等食品的著色。

?功能紅曲是指以大米為原料，用純培養(yǎng)的紅曲菌發(fā)酵生成的莫納可林K（又稱(chēng)洛伐他汀，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下圖）等生物活性物質(zhì)的紅曲，常被用作防治心血管疾病的保健品和藥品的原材料。各大廠商包括小林制藥已將紅曲米類(lèi)食品開(kāi)發(fā)為具有降血脂、降膽固醇功能的保健食品。

我國(guó)對(duì)紅曲類(lèi)產(chǎn)品的使用要求

紅曲色素，屬于復(fù)合色素，常用紅曲添加劑為大米的紅曲酶發(fā)酵產(chǎn)物或其提取物，為多種天然色素的混合物。目前, 已確定出化學(xué)結(jié)構(gòu)的紅曲色素主要有6種，包括黃色素、橙色素和紅色素，結(jié)構(gòu)如下：

隨著科學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷深入和對(duì)食品安全要求的提高，我國(guó)對(duì)紅曲及其制品的應(yīng)用和管理日趨嚴(yán)格。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在《關(guān)于以紅曲等為原料保健食品產(chǎn)品申報(bào)與審評(píng)有關(guān)事項(xiàng)的通知》中規(guī)定，紅曲推薦量每日暫定不超過(guò)2g，產(chǎn)品中洛伐他汀應(yīng)當(dāng)來(lái)源于紅曲，總洛伐他汀推薦量每日暫定不超過(guò)10mg，且不適宜在少年兒童、孕婦、哺乳人群使用等；《GB 2760-2024食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)》紅曲米及紅曲紅作為著色劑可用于腐乳、碳酸飲料、果凍、糕點(diǎn)、配制酒等多種食品中，其中風(fēng)味發(fā)酵乳中的最大使用量不得超過(guò)0.8g/kg，糕點(diǎn)中的使用量不得超過(guò)0.9g/kg，焙烤食品餡料及表面用掛漿不得超過(guò)1.0g/kg；另外，《GB 5009.150-2016食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品中紅曲色素的測(cè)定》規(guī)定了對(duì)風(fēng)味發(fā)酵乳、果醬、腐乳、干杏仁、糖果、方便面制品等食品中紅曲紅素、紅曲素、紅曲紅胺3種紅曲色素的測(cè)定方法。

值得注意的是，紅曲色素（又稱(chēng)紅曲紅）是發(fā)酵產(chǎn)生的多種天然色素的混合物，由于發(fā)酵工藝的不同，市售紅曲色素所含的色素成分及其含量不盡相同，也并非上述所有常見(jiàn)成分均可檢出。

另外，GB 5009.150-2016和SN/T 3843-2014標(biāo)準(zhǔn)中將紅曲紅胺的CAS號(hào)3627-51-8寫(xiě)為126631-93-4，而后者對(duì)應(yīng)的名稱(chēng)為N-芴甲氧羰基-8-氨基辛酸（N-Fmoc-8-Aminooctanoic acid），對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)式見(jiàn)下圖。盡管該化合物的分子式和分子量與紅曲紅胺完全相同，導(dǎo)致二者在一級(jí)質(zhì)譜的分子離子峰完全相同（均為[M+H]⁺ = 382, [M-H]^- = 380），然而二者的化學(xué)結(jié)構(gòu)卻差別巨大，因此其核磁譜圖和二級(jí)質(zhì)譜上的碎片離子峰有顯著差別，在HPLC上的出峰時(shí)間和UV吸收也有明顯的區(qū)別。檢測(cè)人員在標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)選擇、采購(gòu)和使用中應(yīng)多加注意，避免產(chǎn)生錯(cuò)誤的檢測(cè)結(jié)果。

紅曲在發(fā)酵過(guò)程中可能因菌株變異或污染產(chǎn)生桔青霉素，其有很強(qiáng)的腎臟毒性，攝入過(guò)量會(huì)導(dǎo)致腎損害，因此桔青霉素是紅曲類(lèi)產(chǎn)品必檢項(xiàng)。《GB 1886.181-2016食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品添加劑 紅曲紅》中規(guī)定紅曲紅中桔青霉素的限量為0.04 mg/kg?！禛B 1886.66-2015食品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 食品添加劑 紅曲黃色素》中規(guī)定紅曲黃色素中桔青霉素的限量為1.0 mg/kg。

阿爾塔科技作為被CNAS認(rèn)可的食品安全檢測(cè)有機(jī)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)生產(chǎn)制造商，根據(jù)科研單位檢測(cè)熱點(diǎn)，快速響應(yīng)，積極研發(fā)軟毛青霉酸、桔青霉素、紅曲色素及其相關(guān)產(chǎn)品，助力食品安全檢測(cè)，為守護(hù)廣大消費(fèi)者的身體健康保駕護(hù)航。 

紅曲發(fā)酵過(guò)程可能產(chǎn)生的相關(guān)毒素標(biāo)準(zhǔn)品：

產(chǎn)品號(hào)	中文名稱(chēng)	英文名稱(chēng)	CAS號(hào)
1ST188634	軟毛青霉酸	Puberulic acid	99-23-0
1ST188669	密擠青霉酸	Stipitatic acid	4440-39-5
1ST7220	桔霉素/桔青霉素	Citrinin	518-75-2
1ST10235	洛伐他汀	Lovastatin	75330-75-5
1ST2426	紅曲紅/紅曲色素	Monascus red	874807-57-5
1ST2459	紅曲素	Monascin	21516-68-7
1ST2463	紅曲黃素	Ankaflavin	50980-32-0
1ST2461	紅斑紅曲素	Rubropunctatin	514-67-0
1ST2462	紅曲紅素	Monascorubrin	13283-90-4
1ST2464	紅斑胺	Rubropunctamine	514-66-9
1ST2465	紅曲紅胺	Monascorubramine	3627-51-8
1ST001279	N-芴甲氧羰基-8-氨基辛酸	N-Fmoc-8-Aminooctanoic acid	126631-93-4

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